人表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌作为侵袭性强、恶性程度高、预后不佳的乳腺癌亚型，约占所有乳腺癌病例的20-25%。抗HER2治疗药物的陆续问世为HER2+乳腺癌患者提供了更多治疗选择和更长生存获益。从曲妥珠单抗获批进入中国逐步成为抗HER2治疗的基石，赫帕双靶（曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗）携手走过辅助、新辅助到晚期的适应证的上市之路，再到恩美曲妥珠单抗（T-DM1）的接力护航HER2+乳腺癌诊疗全程获益。本文为大家带来一例来自真实世界的年轻，HER2+，HR+乳腺癌的病例分享，以飨读者。
病例提供者
陈璐艳 医生
浙江大学医学院附属第一医院
乳腺外科 主治医师 医学博士
擅长各类乳腺疾病诊治，在乳腺癌前哨淋巴结活检技术、乳腺癌各类根治手术及良性乳腺疾病的微创治疗等方面有丰富的经验。参与多项国家及省级课题，参编医学著作一部，并在国内外期刊中发表数篇论文。
患者基本情况
患者，女，35岁，就诊日期：2019年10月。
主诉：发现右乳肿块5天。
既往史、个人史、婚育史、家族史无特殊。
体格检查
右乳12点钟方向距乳头1cm触及一肿物，约为3.0*3.0cm大小，边界欠清，活动尚可，无压痛。右侧腋窝触及一枚约1.5cm活动淋巴结，边界清楚，无融合。
辅助检查
乳腺B超检查提示：右乳低回声灶，乳腺BI-RADS 5类，右侧腋窝淋巴结肿大（图1）。
图1. 基线乳腺B超检查图像
乳腺钼靶检查提示：右乳外上象限广泛聚集成簇或线样分布的细小钙化；局部腺体结构紊乱致密，导管来源的恶性肿瘤不排除，乳腺BI-RADS 5类，右侧腋窝淋巴结肿大（图2）。
乳腺磁共振成像（MRI）检查提示：右侧乳头后方及上象限内异常信号结节，乳腺BI-RADS 5类，右侧腋窝淋巴结增大（图3）。
图3. 基线乳腺MRI检查图像
全身评估PET提示：右乳头外上方腺体内见局灶性代谢增高灶，考虑恶性病变（乳腺癌），右侧腋窝区见多发增大淋巴结，FDG代谢轻度增高，考虑腋窝区域淋巴结转移。
穿刺活检病理提示：右乳浸润性癌，右腋窝淋巴结内见癌转移；免疫组化：C-erbB-2 （3+）， Ki-67 （+，15%）， ER（++，15%）， PR（+，15%），AR（+， 15%）， CK5/6（-），E-cadherin（+） ，GATA-3（+）， P63（-）（图4）。
图4. 基线右乳肿物穿刺活检标本镜下所见
临床诊断
右乳浸润性癌伴右腋窝淋巴结转移性癌，cT2N1M0（IIB期），分子分型为Luminal B(Her 2+）。
治疗经过
新辅助治疗经过：
2019年10月26日至2020年02月07日，6个周期TCbHP方案新辅助治疗：多西他赛（110mg）+卡铂（500mg）+曲妥珠单抗（首剂368mg，之后276mg）+帕妥珠单抗（首剂840mg，之后420mg ）。
乳腺MRI复查提示：6个周期新辅助治疗后与基线相比，原右乳外上象限结节灶大小约0.5*0.9*0.5cm，增强后呈明显强化，病灶距邻近胸大肌4.2cm，距离乳腺皮肤约1.0cm，距离乳头约1.1cm；右侧腋窝未见肿大淋巴结（图5）。
图5. 6个周期TCbHP方案新辅助治疗乳腺MRI复查图像
手术治疗经过：
2020年3月3日，行右乳癌改良根治术+乳房皮肤组织扩张器置入术（应用TILOOP补片，400ml圆形扩张器）。
术后病理提示：右侧距乳头1cm可见一2.5*1.1*1.5cm灰白质硬区（呈腺管状、微乳头状排列，弥漫浸润性生长，细胞异型明显，核分裂像偶见，脉管内见癌栓），距乳头表面皮肤0.4cm处可见2枚直径0.2cm略灰粉结节样物（呈低级别导管内癌改变）；自检腋窝淋巴结4/26枚见癌转移。
化疗疗效评估：Miller-Payne系统 G2，术后病理学分期：ypT2N2M0；免疫组化：C-erbB-2（3+），Ki-67（15%+），ER（++80%），PR（++15%），AR（++80%），CK5/6（-），E-cadherin（+），GATA-3（+），P63（-）。（图6）。
图6. 术后病理标本镜下所见
临床诊断：右乳腺癌新辅助治疗改良根治术后，未获得病理完全缓解（non-pCR），Luminal B(Her 2+），ypT2N2M0（IIIA期）。
术后强化辅助治疗经过：
术后常规放疗：2020-3-31至2020-5-5，胸壁锁骨上/下区和内乳淋巴结行放疗（50Gy/25Fr）。
术后强化内分泌治疗：卵巢抑制剂+阿那曲唑。
T-DM1强化辅助治疗:考虑新辅助化疗后肿瘤残留，使用T-DM1强化辅助治疗，临床缩瘤部分缓解，疗效评估PR，化疗反应2级。不良反应情况：T-DM1治疗后第6天复查血常规，血小板为43*10^9/L，无明显出血倾向。应用血小板生成素治疗后，血小板计数恢复正常（图7）。
图7. T-DM1 ?药期间??板数据变化
病史小结
随访结果
患者2020年4月起定期随访复查，无复发转移。
专家点评
专家简介
陈夏 教授
福建省肿瘤医院乳腺外科主任、主任医师
福建医科大学兼职教授
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会五六届委员
福建省抗癌协会常务理事
福建省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
福建省抗癌协会肿瘤外科专业委员会委员
福建医学会外科学分会乳腺外科学组副组长
1、赫帕双靶新辅助治疗助力HER2+乳腺癌生存获益
近年来，乳腺癌治疗已经逐渐转变为在精准分型基础下的综合治疗。针对早期可手术和局部晚期乳腺癌患者，术前新辅助治疗可达到降期缩瘤以提高保乳率，提供新辅助治疗期间相关药物的敏感性以指导后续治疗方案。因此，术前新辅助治疗是十分重要的治疗手段，为进一步手术和治疗创造了条件。
针对恶性度高、预后不良的HER2+乳腺癌新辅助治疗的选择，主要以抗HER2的靶向治疗为基石，辅以化疗。基于系列的重磅研究验证，赫帕双靶联合化疗的新辅助治疗方案已成为HER2+乳腺癌患者的主流应用方案。NeoSphere、PEONY、TRYPHAENA、TRAIN-2等临床研究均证实，赫帕双靶+化疗新辅助治疗可使HER2+乳腺癌患者的病理完全缓解（pCR）率达到26%-55%，且安全耐受1-4。另外，《国立综合癌症网络（NCCN）乳腺癌临床实践指南 2022.版本1》和《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南 2021》 均推荐TCbHP和THP（多西他赛+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗）案为HER2+乳腺患者新辅助治疗的首选方案。此外，根据《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范 2021版》推荐，对于原发肿瘤大小≥2cm的HER2+乳腺癌患者，均建议先行新辅助治疗。利用新辅助治疗的疗效信息可筛选出non-pCR患者，后续进行术后强化辅助抗HER2治疗，从而降低复发转移的风险和提高该类患者的治愈率。
基于临床研究证据和指南推荐，结合本病例患者的临床诊断结果（IIB期，HER2，HR+乳腺癌），故行TCbHP新辅助治疗，以达到降期缩瘤目的。遗憾的是，本病例患者通过6周期TCbHP新辅助治疗后未获得pCR，需要进一步术后强化辅助治疗。
2、non-pCR的HER2+乳腺癌患者术后T-DM1强化辅助治疗有助于降低复发转移风险
对于新辅助治疗后non-pCR的HER2+乳腺癌患者，如何决策后续的术后强化辅助治疗一直是临床医生更关心的问题。根据新辅助治疗的疗效信息，决策术后强化辅助治疗的方案，从而降低患者的复发和转移风险。国内外权威指南及共识均推荐T-DM1为 HER2+乳腺癌新辅助治疗后non-pCR患者的强化辅助治疗首选方案。另外，KATHERINE研究是首个针对抗HER2新辅助治疗后non-pCR乳腺癌患者换用强化辅助治疗有明显生存获益的Ⅲ期研究，该研究为新辅助治疗后non-pCR患者的后续治疗提供了新的决策点。
KATHERINE研究结果显示，中位随访41个月，T-DM1较曲妥珠单抗相比显著提高了3年无浸润性疾病生存（iDFS）率提高到至88.3%（曲妥珠单抗为77.0%，HR=0.50，95% CI：0.39-0.64），降低50%的乳腺癌侵袭性复发或死亡风险5；亚组分析结果显示，赫帕双靶新辅助治疗后non-pCR的患者使用T-DM1辅助治疗的3年iDFS率可高达91.4% 6。这提示着：对于新辅助治疗后pCR的患者，可考虑乘胜追击给予T-DM1强化辅助治疗以降低复发风险；对于新辅助治疗后non-pCR的患者，应采用升阶梯的强化辅助治疗策略。安全性方面，关于T-DM1可能导致的血小板降低，治疗过程中临床医生应密切监测患者的反应，若发生血小板降低等不良反应，应及时干预。
本病例患者接受恩美曲妥珠单抗（T-DM1）强化辅助治疗，术后定期随访，无复发转移。
3、总结
新辅助治疗为不同阶段的乳腺癌患者创造了手术和后续治疗的可能性。对于HER2+乳腺癌患者的新辅助治疗，需注意治疗的规范化以提高患者的pCR而改善远期生存。对于新辅助治疗后non-pCR的患者，强化辅助治疗可提高远期生存。期待未来更加优化的治疗方案，造福更多的乳腺癌患者。
参考文献：
1.Gianni L,et al. Efficacy and safety of neoadjuvant Pertuzumab and tRAStuzumab in women with locally advanced, inflammatory, or early HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a randomised multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2012 Jan;13(1):25-32.
2.Shao Z, et al. Efficacy, Safety, and Tolerability of Pertuzumab, TRAStuzumab, and Docetaxel for Patients With Early or Locally Advanced ERBB2-Positive Breast Cancer in Asia: The PEONY Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2020 Mar 1;6(3):e193692.
3.Schneeweiss A,et al. Pertuzumab plus trastuzumab in combination with standard neoadjuvant anthracycline-containing and anthracycline-free chemotherapy regimens in patients with HER2-positive early breast cancer: a randomized phase II cardiac safety study (TRYPHAENA). Ann Oncol. 2013 Sep;24(9):2278-84.
4.van Ramshorst MS,et al. Neoadjuvant chemotherapy with or without anthracyclines in the presence of dual HER2 blockade for HER2-positive breast cancer (TRAIN-2): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2018 Dec;19(12):1630-1640.
5.von Minckwitz，et al. trastuzumab emtansine for Residual Invasive HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med. 2019 Feb 14;380(7):617-628.
6.Mano MS, et al.Adjuvant T-DM1 Benefit in HER2+ Breast Cancer Observed Across Key Subgroups. SABCS 2019（摘要P3-14-01）.
